Nature重磅：用活细胞搭建逻辑电路——调控细胞功能的跨学科之旅

LCNews 2023-05-03 18:59:16

但是 Yvonne 并没有用传统的生物术语来概括自己的发现。在她看来，这种双特异性抗体可以识别两个目标，用计算机术语——“或”门（OR-gate）将其命名为“或”门嵌合抗原受体T细胞（OR-gate CAR）再合适不过了。“或”门这个术语属于计算机科学领域，指的是：当有任意两个输入项时，可触发一个逻辑操作。用它来命名，不仅只用了两个字便描述了细胞的工作，也可以和其他类型的双特异性嵌合抗原受体T细胞区分开来。双特异性抗体：可以识别2种抗原的人工抗体，能够激发对癌细胞的免疫反应。但是当 Yvonne 想要发表这篇论文时，却遭到了部分同事们的一致反对，他们认为生物的研究成果不应以计算机逻辑语言来命名。然而倔强的她还是一意孤行，“我确实听到很多人说用‘或’门嵌合抗原受体T细胞（OR-gate CAR）会让研究T细胞的人，无论是物理学家还是生物学家，都不知所云。现在大家却都这么叫了，因为这么叫反而更清晰明了。”Yvonne 说，“或”门细胞研究已经可以开始临床试验了，她的实验室也在培育细胞模仿其他逻辑性功能，例如“与”门（AND-gate）——只有当两个蛋白质都正确时才可以执行操作，和“非”门（NOT-gate）——当蛋白质是正确时得到一个否定的结果。基因编辑的计算机细胞在重新设计细胞以获得新的用途的时候，越来越多的生物研究室采用计算机科学与计算机工程的术语和概念来定义新的研究结果。科学家们通过遗传编辑工具，能够得到前所未有的细胞功能，有些 DNA 编辑技术已经存在了许久，例如利用病毒或者蛋白质进行编辑的锌指核酸酶技术（zinc fingers），还有最近的 CRISPR–Cas9 技术，能够更加精准地编辑 DNA 。CRISPR–Cas9：一种基因编辑技术，模拟细菌特有的免疫系统，定向寻找、切除蛋白 Cas9 中外来病毒的入侵基因。Yvonne 发明的 “或”门嵌合抗原受体疗法 可以找到“隐身”的肿瘤，当癌细胞无法识别时，可以通过免疫治疗找到并攻击癌细胞。有了她的T细胞，癌细胞必须失去两个抗原才能完全隐匿在免疫系统面前，但是想要癌细胞完全失去两个抗原几乎是不可能的。这也给她的疗法带来另一个棘手的问题，那就是当识别一种特定的癌细胞时，也会同时识别有同样抗原的健康细胞进行攻击。因此，Yvonne 设计了另一种的T细胞作为生物学里的“与”门。在这个系统里，当T细胞得到目标抗原的信号时，会表达第二个受体，只有当第二个受体也获得自身对应的抗原时，T细胞才能被激活并攻击癌细胞。至于T细胞要用“与”门还是“或”门进行治疗，应该取决于不同癌细胞的特征。科学家一次一个、以各种组合方式调整复制 DNA 的转录因子，创建大量数据，以了解每种不同的组合如何改变细胞功能。不过，过多的数据显得非常复杂多样，需要会建模的计算机学家来预测最后的结果。还有的研究人员正在研究其他治疗方法，有一些是基于患者自身的免疫细胞，从分化培养的角度重新看胚胎发育的研究。他们相信总有一天，人们可能会创造出现在难以置信的产品，加州斯坦福大学生物工程师 Drew Endy 甚至说，人类是“造物主”。

Endy 说，细胞的逻辑门还可以做更多的事情， “现在已经能够研究出让全套布尔逻辑运算符在多种不同的细胞中运行了，每种不一样的细胞分别采用不同的分子机制来实现各自的功能。最令人兴奋的是，这类研究已经日渐成熟。”他设想了一个可计算自己分裂次数的程序细胞，如果一些细胞分裂得过快（这可能是癌症的早期征兆），可以触发细胞的程序性死亡，在癌细胞还没大到被其他淋巴细胞发现之前，就把它扼杀在摇篮里。来自干细胞生物学和再生医学研究所的斯坦福研究员、病理学家 Marius Wernig 设想创造“智能细胞”：可以监测身体各种疾病过程，并在出现问题时采取行动。想要研究出这样的细胞还有很长的路要走，但并非不可能。我们正处在一个非常激动人心的时刻，因为 CRISPR 和其他基因工程工具为设计“智能细胞”拓展了无限的可能性。Wernig 主要的研究领域是再生医学。他的实验室第一个将产生皮肤组织的细胞转变为功能性神经元，不仅如此，他还利用成人产生的干细胞来治疗营养不良的大疱性表皮松解症，这是一种导致皮肤起水泡和裂缝的遗传性疾病。他的目标是：从患者身上采集细胞，将其转化为干细胞，通过遗传编辑工具对 DNA 进行遗传修饰，然后将其转变成正常的皮肤组织，作为新的皮肤移植到受损的皮肤组织上。他希望这种治疗能在两到三年内进入临床试验阶段。为了了解编辑后的细胞是如何改变细胞的行为的，Wernig 和他的同事使用 CRISPR 分别改变不同的单个因子，然后对多个组合因子进行修改。他们没有剪切或增加细胞基因组的DNA，而是打开或关闭人类细胞中的转录因子，以观察这带来的影响。他对2000多个转录因子，以及一些叫做染色质修饰体（chromatin modifiers）的DNA调节酶（DNA tweaking enzymes）进行了研究，相当于把细胞机器里的每一个螺丝钉都各自拧开了一遍，看看细胞的反应。Patrick Cahan，是来自马里兰州巴尔的摩市约翰斯霍普金斯大学细胞工程研究所的计算生物学家。Cahan 说，这种系统工程方法是寻找生物学答案的一种新方法，具有无限的可能性。通过这种方法，可以定量观察到无数的基因组合的开启和关闭，甚至是那些在几十年的发育生物学研究中仍未能定量的基因。细胞工程的数据处理Cahan 说，计算机科学在细胞工程中扮演着重要的角色。有部分原因是像 Wernig 的实验那样，计算机可以产生大量的数据，还可以确定哪些基因在哪种特定的细胞中表达，哪些基因不表达，其表达的量如何。这些结果可能是一个数据集，其中包含了数千个细胞中典型的20000-30000个变量。要理解所有这些数据，尤其是当许多不同的因素以复杂的组合工作时，需要计算机建模和机器学习进行处理。

每一个HTML文档中，都有一个不可或缺的标签：<head>，在几乎所有的HTML文档里，我们都可以看到类似下面这段代码：

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